Nicholas Brendon urodził się 14 listopada 1987 roku w Los Angeles. Jest synem aktorki i reżysera, Joanne Brendon, oraz piosenkarki i aktorki, Linda Gray. W wieku 12 lat zadebiutował w roli główną w serialu telewizyjnym One Tree Hill, gdzie grał przez siedem sezonów (2003–2012). Jego postać, Ethan Hunt, stała się jedną z najpopularniejszych w historii amerykańskiej telewizji. Po zakończeniu serialu Brendon skupił się na karierze solowej. W 2014 roku wydał debiutancki album studyjny Nicholas Brendon, który przyniósł mu m.in. przebój "I Want It All". Następnie współpracował z innymi artystami, np. w duetu z Ashlii Russell nagrał singel "Can't Get You Out of My Head". W 2018 roku zaangażował się w produkcję muzyczną i filmową, m.in. współtworzył projekt The Brendon Brothers, a także występował gościnnie w serialach telewizyjnych. Współpracuje również z markami mody i reklamą. Brendon jest znany ze swego charakteru otwartego i przyjaźnie z innymi artystami, np. z grupą The Backseat Lovers. Jego osobiste zainteresowania obejmują muzykę, podróże oraz wspieranie młodych talentów w branży rozrywkowej.