Cyklosporyna, Cyklosporyna A (łac. Ciclosporinum, ATC L04, ATC S01) – występujący w naturze organiczny związek chemiczny, wykorzystywany jako lek o działaniu immunosupresyjnym. Cyklosporyna jest cyklicznym peptydem złożonym z 11 aminokwasów (undekapeptyd). Wprowadzenie cyklosporyny do zapobiegania odrzucaniu przeszczepów dokonało przełomu w transplantologii. Cyklosporyna umożliwiła zwiększenie liczby wczesnych przeszczepów i wydłużenie czasu „przeżycia” przeszczepu nerki; miała też wpływ na rozpoczęcie przeszczepiania serca i nerek. == Historia == W roku 1971 cyklosporyna została po raz pierwszy wyizolowana z grzybów należących do gatunku Tolypocladium inflatum znalezionych w próbce ziemi pochodzącej z Norwegii; w 1983 roku została dopuszczona do rutynowego stosowania medycznego. == Mechanizm działania == Cyklosporyna, działa immunosupresyjne poprzez wpływ na komórkowe mechanizmy odpornościowe, ale głównie przez wpływ na proces aktywacji limfocytów TH, przez co pośrednio hamuje produkcję przeciwciał i aktywację makrofagów. W niewielkim stopniu wpływa hamująco na limfocyty B. Hamuje wytwarzanie cytokiny interleukiny 2 (IL-2), od której zależy klonalna proliferacja i różnicowanie limfocytów T. Cyklosporyna nie działa immunosupresyjnie bezpośrednio, ale poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, wiążąc się z cyklofiliną – białkiem obecnym w cytoplazmie limfocytów T. Kompleks cyklosporyna-cyklofilina wiąże kalcyneurynę, uniemożliwiając jej defosforylację NFAT (czynnik jądrowy aktywacji limfocytów T), który jest czynnikiem transkrypcyjnym pobudzającym transkrypcję wielu genów, z których najważniejszy jest gen interleukiny 2. Działanie cyklosporyny ma miejsce we wczesnych fazach cyklu komórkowego (G0 i G1). == Wskazania == Cyklosporyna w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami (azatiopryną, mykofenolanem mofetilu, sirolimusem, kortykosteroidami) stosowana jest przede wszystkim do leczenia pacjentów po przeszczepach narządów takich jak: nerka, wątroba, serce, serce wraz z płucami, płuco czy trzustka. To leczenie ma przeciwdziałać reakcji odrzucania przeszczepu i zespołowi przeszczep przeciw biorcy. Znalazła także zastosowanie w leczeniu niektórych poważnych schorzeniach autoimmunologicznych i zapalnych: ostrego atopowego zapalenia skóry łuszczycy w aktywnej, ciężkiej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów, gdy leczenie metotreksatem nie jest wystarczająco skuteczne (zamiana metotreksatu na cyklosporynę, lub dołączenie cyklosporyny do metotreksatu); również gdy używane leki z grupy NPLZ i DMARD są nieskuteczne lub występuje ich nietolerancja. w ciężkiej astmie oskrzelowej po transplantacji płuc (w formie inhalacji) zapalnych, przewlekłych chorobach jelit w zespole suchego oka i okulistycznych objawach zespołu przeszczep przeciw biorcy (w formie kropli do oczu) czynne, zagrażające utratą wzroku zapalenie błony naczyniowej oka (niezwiązane z zakażeniem), kiedy dotychczasowe leczenie jest nieskuteczne lub powoduje ciężkie działania niepożądane Zapalenie błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę, u chorych bez objawów neurologicznych Prowadzone są próby stosowania cyklosporyny po udarach mózgu i uszkodzeniach rdzenia kręgowego (w celu zminimalizowania uszkodzeń wtórnych powodowanych przez układ odpornościowy chorego). Jest także używana w zespole suchego oka w postaci kropli do oczu. == Przeciwwskazania == Do przeciwwskazań zastosowania cyklosporyny należą: nadwrażliwość na cyklosporynę lub inne składniki preparatu u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zaburzenia wydolności nerek nowotwory złośliwe w schorzeniach nerek, z wyjątkiem zespołu nerczycowego niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zakażenia oporne na leczenie == Działania niepożądane == U pacjentów leczonych po przeszczepie narządu działania niepożądane są zazwyczaj bardziej nasilone i częstsze. Wiele działań niepożądanych jest zależnych od dawki leku i można ich uniknąć przez zmniejszenie dawki. Najczęstsze z działań niepożądanych cyclosporyny to: uszkodzenie (zaburzenia) czynności nerek. U pacjentów po transplantacji nerki, należy je poddać różnicowaniu z reakcją odrzucenia przeszczepu. wzrost nadciśnienie tętniczego drżenie bóle głowy hiperlipidemia Rzadziej występujące działania niepożądane: zwiększona podatność na wystąpienie zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych oraz zarażeń pasożytniczych zwiększona podatność na wystąpienie chłoniaków, zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów (w tym nowotworów skóry) jadłowstręt nudności i wymioty, bóle brzucha, biegunka, hiperplazja dziąseł, zaburzenia czynności wątroby (głównie u biorców przeszczepów, w pierwszym miesiącu, jeśli są stosowane duże dawki) zapalenie trzustki, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia, hipoglikemia, kurcze mięśni, mialgia, osłabienie mięśni, miopatia, trombocytopenia mikroangiopatyczna, niedokrwistość hemolityczna, zespół hemolityczno-mocznicowy, nadmierne owłosienie, wysypki alergiczne, zmęczenie, obrzęki i przyrost masy ciała (zatrzymanie wody w organizmie), zaburzenia cyklu miesięcznego, ginekomastia, parestezje, objawy encefalopatii, polineuropatia obwodowa, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Kwas elagowy, likopen i inne substancje pochodzenia naturalnego (np. zawarte w czosnku) zmniejszają szkodliwe działanie cyklosporyny A na jądra i ograniczają pogorszenie jakości nasienia, co tłumaczy się ich działaniem przeciwutleniającym. Zalecenia dot. działań niepożądanych: monitorowanie badań diagnostycznych: mocznik i kreatynina kwas moczowy potas magnez lipidogram równowaga kwasowo-zasadowa ocena poziomów terapeutycznych cyklosporyny we krwi nie występuje równoważność wyników zależne od metody zależne od materiału biologicznego (osocze, surowica, krew pełna) ścisłe monitorowanie przy zmianie preparatu na inny próbki należy pobierać bezpośrednio przed podaniem leku (ang. 'trough') ścisłe monitorowanie po transplantacji wątroby (przede wszystkim przez pierwsze tygodnie) == Interakcje lekowe i inne == W tej sekcji zostały przedstawione te interakcje cyklosporyny, które zostały opisane, potwierdzone i są istotne klinicznie. Cyclosporyna jest ekstensywnie metabolizowana przez enzym CYP3A4. Stwierdzono, że wiele leków może wpływać na działanie cyklosporyny przez zwiększenie lub zmniejszenie jej stężenia we krwi. Ten wpływ zazwyczaj jest wywierany poprzez hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących cyklosporynę, szczególnie enzymu CYP3A4. Sama cyklosporyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i białka transportującego glikoproteiny P, przez co może zwiększać stężenie w osoczu innych, równocześnie stosowanych leków. === Nasilenie działania === sok grejpfrutowy (grejpfrut) – osoby leczone cyklosporyną nie powinny ich spożywać allopurinol – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek amiodaron – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek leki przeciwgrzybicze, azole (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) ścisłe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek bromokryptyna – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek blokery kanały wapniowego (diltiazem, nikardipina, werapamil) – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek kolchicyna – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek doustne leki antykoncepcyjne – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek danazol – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek kortykosteroidy (metyloprednizolon, prednizolon) – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek imatynib – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek inhibitory proteazy HIV-1 w leczeniu zakażenia HIV (indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir) – nie stosować łącznie lub stosowanie ze szczególną ostrożnością makrolidy (azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna) – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek metoklopramid – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek chinuprystyna-dalfoprystyna – monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, odpowiednie dostosowywanie jej dawek === Osłabienie działania === ryfabutyna – stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności ryfampicyna – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina) – możliwe obniżenie stężenia cyclosporyny we krwi, monitorowanie poziomu we krwi i odpowiednie dostosowywanie dawek cyclosporyny bosentan – zmniejszenie stężenia cyclosporyny i zwiększenie stężenia bosentanu we krwi. Łączne stosowanie jest przeciwwskazane oktreotyd – możliwe obniżenie stężenia cyclosporyny we krwi i osoczu, odpowiednie dostosowywania dawki cyklosporyny nafcylina – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek preparaty dziurawca zwyczajnego – znaczące obniżenie stężenia cyklosporyny we krwi, prowadzące do subterpeutycznego jej działania, możliwość odrzucenia przeszczepu – nie stosować przy leczeniu cyklosporyną sulfinpirazon – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek terbinafina – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek tiklopidyna – monitorowanie poziomu cyclosporyny we krwi i odpowiednie dostosowywanie jej dawek === Inne interakcje === sartany, inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, preparaty do substytucji potasu – hiperkalemia – monitorowanie poziomu potasu we krwi i dostosowanie dawki leku aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna) – możliwa potencjalizacja działania nefrotoksycznego, ryzyko ostrej